在紐約大學朗格尼醫學中心實驗室里，一組特殊的小鼠正在改寫我們對體重調控的認知。這些被基因改造的小鼠，在無法自身合成半胱氨酸并配合食用無半胱氨酸飲食的情況下，短短一周內體重驟降30%。
這項發表在《自然》期刊上的突破性研究發現，半胱氨酸的消耗會破壞哺乳動物細胞將食物轉化為能量的正常代謝途徑，迫使動物迅速燃燒儲存的脂肪，但依然無法滿足能量需求。
由紐約大學格羅斯曼醫學院研究人員領導的這項研究，揭示了細胞處理碳水化合物和脂肪等燃料（代謝）的關鍵細節，以及半胱氨酸消耗對組織的影響。實驗表明，降低半胱氨酸水平會導致輔酶A（CoA）的小分子水平下降，從而使將碳水化合物和脂肪轉化為能量的機制效率降低。
半胱氨酸缺乏導致體重快速下降盡管輔酶A參與100多種中間代謝反應，并作為體內4%酶的輔助因子（輔酶），但科學家此前無法直接研究其功能。這是因為輔酶A合成有缺陷的小鼠通常無法存活超過3周齡。目前的研究結果首次詳細闡述了輔酶A如何影響成年小鼠的代謝。
“我們令人驚訝地發現，低半胱氨酸水平通過激活一系列相互關聯的生物途徑，促使小鼠快速減脂。”該研究共同資深作者、紐約大學格羅斯曼醫學院生物化學與分子藥理學系Evgeny Nudler博士說。“盡管在臨床上實現減重仍是未來的關鍵任務，但此刻我們最興奮的是本研究揭示了新陳代謝的深刻、基礎性方面。”Nudler博士補充道。
作者提醒，目前的發現并不意味著立即提出新的減重方法，因為幾乎所有食物中都含有半胱氨酸。要實現真正的無半胱氨酸飲食，需要服用一種特殊配方的溶液，這對大多數人來說頗具挑戰。此外，由于半胱氨酸參與眾多細胞途徑，消除它（例如通過抑制半胱氨酸生成的藥物）可能會使器官更容易受到日常毒素（包括藥物）的侵害。
不過，研究作者表示，值得考慮的是，水果、蔬菜和豆類中半胱氨酸及其前體含硫氨基酸甲硫氨酸的含量遠低于紅肉。雖然早期研究已將低含硫氨基酸攝入與健康益處聯系起來，但本研究明確了這些益處是特指半胱氨酸耗竭所致，而非甲硫氨酸的限制。“
鑒于在小鼠中實現最大程度的半胱氨酸缺乏性減重既依賴于飲食又依賴于基因敲除，未來我們可以對特定細胞或組織進行基因恢復半胱氨酸生成，并確定每個細胞或組織在我們觀察到的顯著減重中所起的作用。”該研究的共同資深作者、紐約大學格羅斯曼醫學院病理學系教授Dan L. Littman博士說。
“我們希望未來能利用這一過程的部分機制，在人類中誘導類似的減重效果，但無需完全去除半胱氨酸。”Littman博士補充道。
半胱氨酸缺乏通過消耗CoA 導致代謝效率低下，這項開創性研究首次系統評估了半胱氨酸——這一必須通過飲食獲取的9種必需氨基酸之一，在哺乳動物體內的獨特作用。研究發現，相較于其他必需氨基酸的缺失，半胱氨酸的剔除能引發更為顯著的減重效果。
具體來說，半胱氨酸缺乏會直接干擾氧化磷酸化過程——這是細胞生成能量貨幣三磷酸腺苷（ATP）的核心途徑，而該過程高度依賴輔酶A（CoA）的參與。隨著能量生產線癱瘓，丙酮酸、乳清酸、檸檬酸和α-酮戊二酸等糖代謝中間產物無法被有效利用，轉而通過尿液大量流失。這種“能量危機”迫使機體轉向燃燒儲存的脂肪來產生能量。
研究團隊進一步發現，限制半胱氨酸會同時激活兩大應激系統：整合應激反應（ISR）和氧化應激反應（OSR）。整合應激反應是一個信號網絡，在細胞經歷應激后恢復其平衡狀態；氧化應激反應則是由體內主要抗氧化劑——谷胱甘肽耗竭后，活性氧（ROS）水平升高所觸發的。活性氧能夠氧化（奪取電子）并損傷細胞內敏感的組成部分，如DNA。
令人驚訝的是，這種原先僅在癌細胞中觀察到的“雙應激共激活”現象，首次在正常組織中顯現。而且兩種應激反應相互強化，并通過獨立于輔酶A耗竭的機制，促使應激激素GDF15產量激增——該激素不僅抑制食欲，還會分解脂肪合成的關鍵酶乙酰輔酶A羧化酶，從而阻斷脂肪儲存的補充，形成持續減重的代謝循環。
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